در آنجا در تیم راگبی بازی کرد و وارد بخش درام شد. بعدها به دانشگاه تیسید رفت ولی درس را رها کرد و به لندن رفت تا آموزش بازیگری ببیند.

درنان در گروه «پسران جیم» اجرا داشت تا اینکه آن گروه در سال ۲۰۰۸ منحل شد. این گروه خواننده-ترانه نویس اسکاتلندی کی تی تانستال را در تورش حمایت می‌کرد. در سال ۲۰۰۶، درنان در فیلم ماری آنتوانت ظاهر شد. او برای کلوین کلاین (همراه با کیت ماس و اوا مندز)، دیور، آکواسکاتام و آرمانی و سایر برندها مدل بود. درنان در سال ۲۰۰۹ در فیلم درام سایه‌هایی در خورشید بازی کرد که سه بار در آکادمی جوایز نامزد شد. در سال ۲۰۰۸، او نقش اول فیلم ترسناک فراسوی غوغا را بازی کرد. در سال ۲۰۱۱، درنان در هشت قسمت سریال روزی روزگاری در نقش داروغه گراهام ظاهر شد. با اینکه گراهام در فیلم کشته شد، ولی درنان بیان کرد دوباره در نقش شکارچی برمی‌گردد.

درنان همراه با جیلین اندرسون در سریال درام ایرلندی سقوط در نقش پاول اسپکتر ظاهر شد؛ یک قاتل سریالی در بلفاست. در می ۲۰۱۳، این سریال برای فصل دوم تمدید شد. در ۲۳ اکتبر ۲۰۱۳، درنان در فیلم اقتباسی پنجاه سایه گری نقش کریستین گری را گرفت و جانشین چارلی هونام شد. در ۲۷ آگوست ۲۰۱۴، اعلام شد که جیمی درنان در نقش دکتر الن پاسکال در فیلم میرامکس بنام نهمین زندگی لوییس درکس حضور دارد؛ یک فیلم مهیج ماورایی بر اساس کتابی با همین نام. در نوامبر ۲۰۱۴، او در رده بندی جذاب‌ترین مردان زنده مجله پیپل، رتبه سوم را کسب کرد.

در فوریه ۲۰۱۵، تأیید شد که درنان برای بازی در بخش دوم فیلم پنجاه سایه با عنوان پنجاه طیف تاریکتر قرارداد بسته است. در مارس ۲۰۱۵، گزارش شد که درام شبکه بی بی سی با نام سقوط با فصل سوم بازخواهد گشت و بالاخره سرنوشت قاتل سریالی آن با بازی درنان مشخص خواهد شد. فصل سوم از تاریخ ۲۵پتامبر تا ۲۸ اکتبر ۲۰۱۶ از شبکه‌های آر تی ای وان و بی بی سی دو پخش شد. در ماه مه ۲۰۱۷، گزارش شد که درنان همراه با پیتر دینکلیج در فیلم تلویزیونی شام من با هرو بازی خواهد کرد.  درنان از سال ۲۰۰۳ تا ۲۰۰۵ با کیرا نایتلی رابطه داشت. او در ۲۷ آوریل ۲۰۱۳ در سامرست با بازیگر و خواننده انگلیسی، املیا وارنر ازدواج کرد. در ژوئن ۲۰۱۳، این زوج اعلام کردند که منتظر اولین فرزندشان هستند. در اواخر نوامبر ۲۰۱۳ وارنر یک دختر بنام دولسی به دنیا آورد. در سال ۲۰۱۵، درنان از طرف جی کیو جزء ۵۰ مرد بریتانیایی خوش لباس معرفی شد. در ۱۶مارس ۲۰۱۶ گزارش شد که درنان و وارنر برای دومین بار صاحب یک فرزند دختر شده‌اند.